21 resultados para Doença de Parkinson Genética Teses
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Introduo: A resposta cutnea simptica (RCS) um teste eletrofisiolgico utilizado para avaliar a atividade reflexa das vias sudomotoras simpticas, que pode auxiliar no entendimento disfuno autonmica despeito de sua etiologia. No h uma clara definio sobre o papel da RCS na doença de Parkinson (DP). Isto devido a uma grande diversidade metodolgica vista em vrios trabalhos e discrepncia entre seus resultados. Este estudo foi realizado na tentativa de melhor definir o papel da RCS na avaliao objetiva da disfuno autonmica e sua relao com outras variveis relativas DP. Mtodos: Realizou-se um estudo transversal onde a RCS foi avaliada em pacientes com DP procedentes de um ambulatrio de distrbio de movimento de um hospital universitrio. Os pacientes includos no estudo no apresentavam qualquer outra condio potencial de disfuno autonmica. As latncias e as amplitudes obtidas nestes pacientes foram comparadas com indivduos saudveis de faixas etrias similares. Estudo da funo autonmica parassimptica (anlise do intervalo R-R) foi tambm, realizado nos pacientes com DP e seus resultados foram comparados com a RCS. Resultados: quarenta e seis pacientes com DP e 64 controles foram estudados. Diferenas estatisticamente significativas foram encontradas entre os dois grupos nas latncias e amplitudes da RCS dos membros superiores e inferiores, exceto na latncia dos membros inferiores. Entretanto, no houve associao destes parmetros com os demais testes autonmicos realizados. Houve diferena estatisticamente significativa entre os valores mdios da amplitude dos membros superiores e inferiores nos pacientes com doença grave (ESCHY>2) em relao queles com doença leve a moderada; e tambm naqueles pacientes mais idosos e com incio tardio de doença.Concluses: Existe associao significativa entre RCS alterada e DP, especialmente entre aqueles pacientes com idade avanada, maior gravidade de doença e com maior idade de incio. Desta forma, a RCS constitui um exame til como informao adicional sobre funo simptica colinrgica nos pacientes portadores da DP, mesmo na ausncia de sinais e sintomas de disfuno autonmica ou de alteraes em outros exames eletrofisiolgicos.
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Apomorfina um potente agonista dopaminrgico D1/D2, utilizada no tratamento da Doença de Parkinson. Em maio de 2001, apomorfina HCl foi aprovada para utilizao no tratamento da disfuno ertil, aumentando o nmero de usurios potenciais deste frmaco. Estudos sugerem que apomorfina e outros agonistas dopaminrgicos podem induzir neurotoxicidade mediada por seus derivados de oxidao semiquinonas e quinonas, os quais levam formao de espcies reativas de oxignio. Os objetivos do presente estudo foram de avaliar os possveis efeitos genotxicos, antimutagnicos, citotxicos de apomorfina (APO) e de um produto derivado de sua oxidao, 8-oxo-apomorfina-semiquinona (8-OASQ), utilizando o teste Salmonella/microssoma, Mutoxiteste WP2, ensaio Cometa e teste de sensibilidade em Saccharomyces cerevisiae. Em adio, foram avaliados os efeitos de APO e 8-OASQ sobre a memria e o comportamento em ratos (tarefa de esquiva inibitria, comportamento e habituao ao campo aberto) e o comportamento estereotipado em camundongos. Ambos compostos induziram mutaes por erro no quadro de leitura em linhagens de S. typhimurium TA97 e TA98, sendo que 8-OASQ foi cerca de duas vezes mais mutagnico que APO, na ausncia de S9 mix. Para linhagens que detectam mutgenos oxidantes, 8-OASQ foi mutagnico, enquanto APO foi antimutagnico, inibindo a mutagenicidade induzida por H2O2 e t-BOOH em linhagens de S. typhimurium e derivadas WP2 de E. coli. O S9 mix inibiu todos os efeitos mutagnicos, provavelmente retardando a oxidao de APO ou devido conjugao de APO e seus produtos de autoxidao, como 8-OASQ, a protenas do S9. Em testes de sensibilidade com S. cerevisiae, APO foi citotxica para algumas linhagens apenas nas doses mais altas. Para 8-OASQ este efeito foi dose-depende para todas as linhagens, sendo que as mutantes deficientes em catalase (ctt1), superxido dismutase (sod1) e yap1 foram as mais sensveis. APO protegeu as linhagens de S. cerevisiae contra danos oxidativos induzidos por concentraes altas de H2O2 e t-BOOH, enquanto que 8-OASQ aumentou os efeitos pr-oxidantes e induziu respostas adaptativas para aqueles agentes. APO e 8-OASQ induziram efeitos de prejuzo na memria de curta e de longa durao em uma tarefa de esquiva inibitria em ratos. APO, mas no 8-OASQ, prejudicou a habituao a um novo ambiente de forma dose-dependente. Os efeitos de prejuzo de memria no foram atribudos reduo da nocicepo ou outra alterao inespecfica de comportamento, visto que nem APO e nem 8-OASQ afetaram a reatividade ao choque nas patas e comportamento durante a explorao ao campo aberto. Os resultados sugerem, portanto, que os produtos de oxidao de dopamina ou de agonistas dopaminrgicos podem induzir deficincias cognitivas.APO, mas no 8-OASQ, induziu comportamento estereotipado em camundongos machos CF-1. A falta da induo deste comportamento por 8-OASQ sugere que a autoxidao de APO causa a perda na sua habilidade de ligar-se a receptores dopaminrgicos. Pelo ensaio Cometa, 8-OASQ provocou danos ao DNA do tecido cerebral de camundongos sacrificados 1 h e 3 h, mas no 24 h aps sua administrao, enquanto que APO induziu um fraco aumento da freqncia de dano ao DNA 3 h aps o tratamento. Esses resultados sugerem que ambos APO e 8-OASQ desempenham uma atividade genotxica no tecido cerebral.
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A hiperprolinemia tipo II um erro inato do metabolismo de aminocido causado pela deficincia na atividade da 1 pirrolino-5-carboxilato desidrogenase. O bloqueio dessa reao resulta no acmulo tecidual de prolina. A doença caracteriza-se fundamentalmente por epilepsia, convulses e um grau varivel de retardo mental, cuja etiopatogenia ainda desconhecida. No tecido nervoso, a Na+, K+ - ATPase controla o ambiente inico relacionado com a atividade neuronal, regulando o volume celular, o fluxo de ons e o transporte de molculas ligadas ao transporte de Na+, tais como, aminocidos, neurotransmissores e glicose. Evidncias na literatura mostram que recm nascidos humanos com baixos nveis de Na+, K+ -ATPase cerebral apresentam epilepsia e degenerao espongiforme. Alteraes na atividade desta enzima tm sido associadas a vrias doenças que afetam o sistema nervoso central, como isquemia cerebral e doença de Parkinson. Considerando que a inibio da Na+, K+ - ATPase por ouabana tem sido associada com liberao de neurotransmissores, incluindo glutamato, em uma variedade de preparaes neuronais, e que alguns autores sugerem que o efeito da prolina sobre a sinapse glutamatrgica possa ser, pelo menos em parte, responsvel pelos sintomas neurolgicos encontrados nos pacientes com hiperprolinemia, no presente trabalho verificamos efeitos dos modelos experimentais agudo e crnico de hiperprolinemia tipo II sobre a atividade da Na+, K+ - ATPase de membrana plasmtica sinptica de crtex cerebral e hipocampo de ratos. No modelo crnico, a prolina foi administrada a ratos Wistar duas vezes ao dia do 6o ao 28o dia de vida, enquanto que no modelo agudo os animais, com 15 dias de vida, receberam uma nica injeo de prolina e foram sacrificados 1hora aps a administrao da droga. Os animais tratados crnicamente com prolina no apresentaram alteraes significativas no peso corporal, do encfalo, do hipocampo e do crtex cerebral, bem como nas quantidades de protenas do homogenizado cerebral e da membrana plasmtica sinptica de crtex cerebral e hipocampo. Nossos resultados mostraram uma diminuio significativa na atividade da Na+, K+ - ATPase de membrana plasmtica sinptica de crebro de animais tratados aguda e crnicamente com prolina. Foram tambm testados os efeitos in vitro da prolina e do glutamato sobre a atividade da Na+, K+- ATPase. Os resultados mostraram que os dois aminocidos, nas concentraes de 1,0 e 2,0 mM, inibiram significativamente a atividade da enzima. O estudo da interao cintica entre prolina e glutamato, sugere a existncia de um stio nico de ligao na Na+, K+ - ATPase para os dois aminocidos. possvel que a inibio na atividade da Na+, K+- ATPase possa estar envolvida nos mecanismos pelos quais a prolina neurotxica. Acreditamos que nossos resultados possam contribuir, pelo menos em parte, na compreenso da disfuno neurolgica encontrada em pacientes com hiperprolinemia tipo II.
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A adrenoleucodistrofia ligada ao cromossomo X (X-ALD) uma doença peroxissomal bioquimicamente caracterizada pelo acmulo de cidos graxos de cadeia muito longa (Very Long Chain Fatty Acids - VLCFA), principalmente os cidos hexacosanico (C26:0) e tetracosanico (C24:0), em diferentes tecidos e fluidos orgnicos. A doença clinicamente caracterizada por progressiva desmielinizao central e perifrica e insuficincia adrenal. Os mecanismos exatos do dano cerebral na X-ALD so pouco conhecidos. O tratamento usual para X-ALD com a mistura gliceroltrioleato/gliceroltrierucato na proporo 4:1, conhecido como leo de Lorenzo (OL), em combinao com uma dieta de restrio dos VLCFA normaliza os nveis de VLCFA, mas em pacientes sintomticos os sintomas neurolgicos persistem ou progridem. Os radicais livres parecem estar envolvidos em um grande nmero de enfermidades no ser humano, tais como nas doenças neurodegenerativas (como doença de Parkinson, doença de Alzheimer e esclerose mltipla), nas doenças crnico-inflamatrias, nas doenças vasculares e no cncer. Considerando que a gerao de radicais livres est envolvida em vrias desordens neurodegenerativas, no presente estudo foram avaliados vrios parmetros de estresse oxidativo em plasma, eritrcitos e fibroblastos de pacientes sintomticos com X-ALD. Tambm foi avaliado o efeito do tratamento com OL sobre diferentes parmetros de estresse oxidativo em plasma e em eritrcitos de pacientes sintomticos e assintomticos com X-ALD tratados e no tratados com OL. Considerando que no possvel estudar estresse oxidativo em crtex cerebral de pacientes com X-ALD, foi avaliado o efeito in vitro da mistura VI cido oleico (C18:1)/cido ercico (C22:1) sobre diversos parmetros de estresse oxidativo em plasma e em eritrcitos humanos normais e em crtex cerebral de ratos adicionados dos cidos hexacosanico(C26:0) e tetracosanico (C24:0). Foi verificado um aumento significativo da quimiluminescncia e das espcies reativas do cido tiobarbitrico (TBA-RS), refletindo uma induo da peroxidao lipdica, bem como uma diminuio da reatividade antioxidante total (TAR) medida em plasma de pacientes sintomticos, indicando uma capacidade deficiente em rapidamente combater um aumento das espcies reativas. Tambm foi observado um aumento da atividade da glutationa peroxidase (GPx) em eritrcitos e das atividades da catalase (CAT) e da superxido dismutase (SOD) em fibroblastos dos pacientes sintomticos estudados. Estes dados sugerem que o estresse oxidativo pode estar envolvido na fisiopatologia da X-ALD. Verificamos tambm que o OL no reverteu o aumento do TBA-RS no plasma de indivduos X-ALD. A determinao de TAR no apresentou alteraes no plasma de pacientes X-ALD sintomticos e assintomticos antes e aps o tratamento com OL. A atividade das enzimas antioxidantes CAT, GPx e SOD no se mostrou alterada em eritrcitos destes pacientes tratados ou no com OL. Nos experimentos in vitro, foi constatado um aumento significativo da quimiluminescncia e de TBA-RS em plasma humano e em crtex cerebral de ratos adicionados dos cidos C26:0C24:0, porm a mistura C18:1/C22:1 no reverteu este efeito. A medida de TAR no se mostrou alterada em crtex cerebral de ratos adicionado de C26:0C24:0, bem como no foi modificada pela mistura C18:1/C22:1. Por outro lado, a adio de C26:0C24:0 em plasma humano diminuiu a medida de TAR, porm a mistura C18:1/C22:1 no alterou esse efeito. As atividades das enzimas antioxidantes CAT e GPx no foram alteradas em eritrcitos humanos e em crtex cerebral de ratos pela adio de C26:0C24:0 , nem pela mistura C18:1/C22:1. O mesmo foi observado na medida de SOD em eritrcitos humanos adicionados de C26:0C24:0. A medida da atividade da SOD em crtex cerebral de ratos apresentou um aumento significativo induzido por C26:0C24:0 , porm a presena da mistura C18:1/C22:1 no modificou este efeito. Estes resultados sugerem fortemente que o estresse oxidativo possa estar envolvido na fisiopatologia da X-ALD e que o tratamento com leo de Lorenzo no modifica estes parmetros de estresse oxidativo. Assim, novas estratgias teraputicas deveriam ser investigadas para pacientes de X-ALD.
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O paradigma do P50 uma tcnica eletrofisiolgica til na investigao da neurobiologia bsica subjacente aos defeitos de processamento sensorial que caracterizam algumas doenças mentais, mais tradicionalmente associados esquizofrenia. Nessa tese replica-se e amplia-se o estudo do filtro sensorial P50 em algumas condies neurolgicas e psiquitricas. Foram replicados os achados de perda de supresso na esquizofrenia, na doença de Parkinson e no transtorno de estresse ps-traumtico (avaliando pioneiramente vtimas de violncia urbana). O filtro sensorial P50 em populaes com transtorno de pnico, com transtorno obsessivo-compulsivo e na doença de Machado-Joseph, uma ataxia cerebelar, foi avaliado pela primeira vez. Em todas estas patologias documentou-se uma perda da supresso do P50. Tambm se investigou os efeitos da modulao do filtro sensorial por cafena (a substncia psicoativa mais consumida no mundo todo, um antagonista no-seletivo dos receptores de adenosina do tipo A1 e A2A), administrada por via oral a 24 voluntrios saudveis em diferentes doses (100, 200 e 400 mg e placebo). As doses de 200mg e 400 mg reduziram a supresso do P50. O efeito da cafena foi independente do gnero e do uso habitual de cafena. Usurios (n=15) mostraram valores basais diferentes quando comparados aos no usurios (n=9), com amplitudes S2 menores. Os resultados obtidos com a teofilina, num estudo prvio, e com a cafena foram reanalizados, mostrando uma perda transitria de supresso do P50 mais pronunciada direita, sugerindo uma alterao no padro de lateralizao do filtro sensorial P50 mediada pelo uso de metil-xantinas. Estes achados reforam a participao da adenosina na modulao do filtro sensorial P50 e indicam que a ingesto de cafena deva ser controlada neste tipo de estudo. Dessa forma, demonstra-se que uma supresso do P50 alterada um achado pouco especfico. Uma vez que a supresso do P50 pode ser alterada por uma situao habitual como o uso de bebidas que contm cafena, possvel que a perda da supresso no seja necessriariamente ruim, mesmo que ela esteja potencialmente associada a uma vulnerabilidade maior para doenças neuropsiquitricas.
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O crescimento da expectativa de vida mdia da populao mundial tem sido acompanhado do aumento na prevalncia de doenças neurodegenerativas, como a doença de Parkinson, isquemia cerebral e, especialmente, a doença de Alzheimer. A doença de Alzheimer (DA) caracteriza-se por um crescente declnio na funo mental e memria do paciente. Estes sintomas so explicados por uma profunda perda neuronal e pela presena de alteraes estruturais no tecido cerebral: as placas senis, extracelulares e os emaranhados neurofibrilares, intracelulares. O passo que desencadeia a neurodegenerao na DA ainda objeto de estudo, mas a hiptese mais aceita atualmente a de que a secreo anormal do peptdeo amilide (A), principal componente das placas senis, d incio ao processo. O presente trabalho teve como objetivos investigar a toxicidade induzida pelo peptdeo A1-42 e seu fragmento, o peptdeo A25-35 em culturas organotpicas de hipocampo de ratos. Na primeira parte do trabalho, investigamos a toxicidade induzida pela exposio de culturas organotpicas de hipocampo de ratos a 10 ou 20 M do peptdeo A1-42, por 24 ou 72 h. Alm disso, investigamos o envolvimento das protenas iNOS e GSK-3 no mecanismo de morte celular induzida pelo peptdeo A1-42. Na segunda parte do trabalho, investigamos a toxicidade induzida pelo fragmento A25-35 na concentrao de 25 M, nos tempos de 1, 3, 6, 12, 24 ou 48 h de exposio s culturas organotpicas, e seu efeito sobre as protenas Akt, GSK-3 e PTEN. A morte celular foi quantificada pela incorporao do iodeto de propdeo, corante marcador excludo de clulas sadias, e as protenas foram quantificadas por imunodeteco com o uso de anticorpos especficos. Nossos resultados mostraram que o peptdeo A1-42 apresentou toxicidade nas concentraes de 10 e 20 M, induzindo a uma considervel morte celular aps 72 h de exposio. A anlise do imunocontedo da protena iNOS mostrou um aumento significativo em relao ao controle, aps 72 h de exposio ao peptdeo e na concentrao de 20 M. Os resultados obtidos na segunda parte do trabalho mostraram uma morte celular significativa apenas aps 48 h de exposio ao peptdeo A25- 35 na concentrao de 25 M. O tratamento com peptdeo A25-35 levou ao aumento no estado de fosforilao da protena Akt aps 6 h de exposio e tambm da protena GSK-3, um potencial substrato da Akt. Aps 12 h de exposio ao peptdeo, observamos uma diminuio de ambas as protenas (Akt e GSK-3). Porm, aps 24 h de exposio ao peptdeo, a protena Akt continua menos fosforilada enquanto que a protena GSK-3 apresenta um novo pico de fosforilao. O imunocontedo da protena fosfatase PTEN apresentou um aumento significativo em 24 h e 48 h. Os resultados do presente estudo mostraram que o tratamento das culturas organotpicas de hipocampo de ratos com o peptdeo A1-42 como com o fragmento A25-35 apresentou toxicidade aps um perodo de aproximadamente 48 h de tratamento, e mostrou ser um bom modelo para o estudo de sua toxicidade. Com relao ao mecanismo investigado, os dados sugerem que a protena iNOS pode estar envolvida na toxicidade induzida pelo peptdeo A1-42. Alm disso, sugerem que o fragmento A25-35 possa exercer sua toxicidade atravs da inibio da via de sobrevivncia celular PI3-K, por diminuir a fosforilao/ativao da protena Akt, parecendo envolver a protena fosfatase PTEN, principal regulador negativo da via PI3-K/Akt.
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A ferrugem da folha a molstia de maior importncia econmica para a cultura da aveia e a resistncia qualitativa, geralmente utilizada para o seu controle, apresenta pouca durabilidade. A utilizao de resistncia parcial, caracterizada pelo progresso lento da molstia, tem sido reconhecida como alternativa para obteno de gentipos com resistncia mais durvel. Os objetivos deste trabalho foram determinar o progresso da ferrugem, o controle gentico da resistncia, e identificar marcadores moleculares associados a essa resistncia, em vrias geraes e anos. Populaes F2, F3, F4, F5 e F6 do cruzamento UFRGS7/UFRGS910906 (sucetvel/parcialmente resistente) (1998, 1999 e 2000) e F2 do cruzamento UFRGS7/UFRGS922003 (1998), foram avaliadas a campo quanto porcentagem de rea foliar infectada, para determinar a rea sob a curva do progresso da doença (ASCPD). Mapeamento molecular, com marcadores AFLP (amplified fragment length polymorphism), foi realizado em F2 e F6, do primeiro cruzamento, identificando marcadores associados resistncia quantitativa (quantitative resistance loci ou QRLs). Resultados de trs anos evidenciaram alta influncia do ambiente na expresso da resistncia, apresentando, entretanto, variabilidade genética para resistncia parcial nas populaes segregantes. A distribuio de freqncias do carter ASCPD nas linhas recombinantes F5 e F6 foi contnua, indicando a presena de vrios genes de pequeno efeito em seu controle. Estimativas de herdabilidade variaram de moderada a alta. O mapa molecular F2 foi construdo com 250 marcadores, em 37 grupos de ligao, e o mapa F6 com 86 marcadores em 17 grupos de ligao. Cinco QRLs foram identificados na F2 e trs na F6. O QRL identificado na F6, pelo marcador PaaMtt340 apresentou consistncia em dois ambientes.
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O gene da apolipoproteina E (APOE) possui trs alelos com freqncias polimrficas. Esta apolipoprotena possui um importante papel no metabolismo de lipdeos, crescimento e regenerao neuronal, e parece estar relacionada com a doença de Alzheimer. No entanto, a magnitude destas influncias difere de acordo com a populao estudada, sugerindo uma interao gentipo/ambiente. No presente trabalho, foram estudadas seis tribos indgenas sul-americanas (n=186), 100 negrides e 466 caucasides de Porto Alegre. Destes ltimos, 343 foram investigados quanto associao com nveis lipdicos e 23 quanto associao com doença de Alzheimer. Todas as amostras foram amplificadas pela reao em cadeia da polimerase (PCR) e clivadas com a enzima de restrio Hha I. Os gentipos foram identificados aps separao dos fragmentos de restrio por eletroforese em gel de agarose a 4% corado com brometo de etdeo. O presente estudo teve os seguintes objetivos especficos: 1)Determinar as freqncias gnicas e genotpicas da APOE nas populaes negrides e caucasides de Porto Alegre e de seis tribos indgenas da Amrica do Sul; 2)Verificar se as associaes entre os alelos da APOE e lipdeos sricos descritas em caucasides tambm ocorrem em populaes indgenas brasileiras; 3)Investigar a influncia do polimorfismo do gene APOE em pacientes com hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia, bem como em indivduos normais da populao de Porto Alegre e 4)Determinar a distribuio dos alelos da APOE em uma amostra de pacientes com Doença de Alzheimer.
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A doença de Machado-Joseph (DMJ), ou ataxia espinocerebelar tipo 3 (SCA3), uma desordem neurodegenerativa autossmica dominante, originalmente descrita em famlias de ancestralidade portuguesa-aoriana. Incordenao generalizada da marcha, dos membros e da fala podem estar presentes nos pacientes afetados por essa doença. O incio das manifestaes clnicas ocorre, em geral, entre os 30 e os 40 anos, apresentando uma progresso bastante lenta. O tempo mdio de sobrevida depois do incio da doença de 14 a 17 anos. O gene associado doença, denominado MJD1, foi identificado em 1994 e localiza-se no cromossomo 14. Este gene se caracteriza por apresentar uma repetio nucleotdica CAG na regio 5` do exon 2. O nmero destas repeties polimrfico na populao, sendo que indivduos normais apresentam de 12 a 37 repeties CAG, enquanto os afetados pela DMJ podem apresentar de 61 a 84 repeties. Um recente estudo mundial de hapltipos demonstrou a presena de dois diferentes hapltipos em famlias de origem aoriana, que so especficos ilha de origem. Em famlias da poro continental de Portugal, os dois hapltipos foram encontrados. A maioria das famlias no portuguesas tambm compartilha o mesmo hapltipo encontrado em famlias originrias da ilha de Flores, mas trs outros hapltipos foram encontrados nessas famlias. At o momento, a hiptese mais forte declara que a difuso da mutao original est diretamente ligada imigrao portuguesa-aoriana No presente estudo, esta hiptese foi testada atravs da anlise de disequilbrio de ligao de trs polimorfismos intragnicos (A669TG/C669TG, C987GG/G987GG, TAA1118/TAC1118). O polimorfismo na posio 669 foi identificado por PCR seguido de SSCP e confirmado por sequenciamento direto. Os polimorfismos nas posies 987 e 1118 foram detectados por PCR alelo-especfico. Os resultados obtidos indicaram que o hapltipo intragnico A-C-A estava associado ao alelo com a expanso na maioria dos pacientes (92%). Estes resultados confirmam achados em outros estudos. Isto indica que uma nica mutao na DMJ foi introduzida em vrias populaes, seguida de um efeito fundador local, e indicando tambm que provavelmente esta mutao muito antiga. E, para finalizar, baseado neste estudo e comparando com dados gerados no estudo mundial de hapltipos, pode-se especular que a origem da mutao associada a DMJ nos pacientes do sul do Brasil proveniente da ilha de Flores.
